연세대 세브란스병원 내분비내과 구철룡 교수와 의대 내과학교실 강찬우 교수, 아론티어 손인석 연구팀은 제2형 당뇨병 치료의 새로운 치료 타겟을 규명했으며, 이를 통해 비만대사수술의 혈당 개선 효과를 약물로 재현할 수 있는 가능성을 확인했다고 12일 밝혔다. 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)’에 게재됐다.
제2형 당뇨병은 췌장에서 인슐린이 충분히 나오지 않거나 몸에 인슐린 저항성이 생겨 혈당이 높아지는 질환이다. 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용해 발생하며, 우리나라 당뇨병의 대부분이 이에 해당한다.
제2형 당뇨병은 우리나라뿐 아니라 전 세계적으로 발병이 빠르게 증가하고 있으며 다양한 치료제가 개발되고 있지만, 근본적인 치료에는 한계가 있다. 고도비만 당뇨 환자에게 시행되는 비만대사수술은 탁월한 치료 효과를 보이지만, 수술적 부담과 부작용 우려 등으로 인해 실제 수술률은 대상 환자의 1% 미만에 불과해 적절한 대안이 필요한 상황이다.
연구팀은 기존 연구들이 인슐린 감수성 개선이나 장내 당 흡수 억제에 초점을 맞춘 것과 달리, 비만대사수술 후 관찰되는 또 다른 현상인 ‘장을 통한 포도당 배출’에 주목했다. 이는 혈액 내 포도당을 장 조직이 흡수한 뒤 이를 다시 장관 내강으로 대변을 통해 배출하는 현상을 말한다. 연구팀은 해당 현상을 세계 최초로 제시해 2022년 국가연구개발우수성과 100선에 선정된 바 있으며, 이번 연구에서는 혈액 내 포도당을 장관 내로 역배출시키는 핵심 치료 타겟을 규명하고자 했다.
연구팀은 비만대사수술을 받은 소장 조직과 다양한 장내 포도당 배출 모델의 전사체 데이터를 통합분석했다. 추가적으로 아론티어 AI 기반 신약개발 플랫폼을 활용해 100만 건 이상의 유전자 발현 데이터를 비교·분석함으로써, 일반 장 조직을 포도당 배설형 조직으로 전환시키는 핵심 인자를 탐색했다.
그 결과, 단백질 인산화효소 C의 활성화 패턴이 포도당 배출 상태에서 나타나는 유전자 발현 변화와 높은 연관성을 보이는 것을 확인했다. 특히, 여러 PKC 아형 중에서도 비정형 PKC가 GLUT1(포도당 수송체 1)을 매개로 장내 포도당 배출을 촉진하는 것으로 나타났다.
당뇨병 마우스 모델을 이용해 장 조직의 비정형 PKC를 선택적으로 활성화한 결과에서도 혈액 내 포도당이 장 상피세포를 거쳐 장관 내강으로 배출되는 현상이 증가했으며, 이에 따라 혈당이 개선되는 효과를 관찰할 수 있었다. 또한 AI 기반 신약개발 플랫폼을 통해 도출된 후보 물질 ‘Prostatin’이 비정형 PKC를 활성화하고, 동일한 장내 포도당 배출 기전을 극대화함을 확인했다.
구철룡 교수는 “이번 연구를 통해 비만대사수술 이후 혈당이 개선되는 기전중 하나인 장내 포도당 배출을 극대화할 수 있는 새로운 치료 타겟을 규명했다”면서 “이는 비만대사수술의 혈당 개선 효과를 설명하는 분자생물학적 근거를 제공할 뿐 아니라, 해당 신호경로를 표적으로 하는 새로운 당뇨병 및 체중 감량 치료 전략 개발의 가능성을 제시한다는 점에서 의미가 크다”고 말했다.
이번 연구는 보건복지부가 주관하는 연구중심병원 한미혁신성과창출 R&D 사업의 지원을 받아 수행됐다.
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비만대사수술 후 혈당 개선의 주요 기전으로 제시된 장내 포도당 배출현상을 기반으로, AI 기반 신약개발 플랫폼을 통해 핵심 분자 기전인 aPKC/GLUT1 신호축 및 해당 기전을 조절할 수 있는 약물 후보를 도출했다. |
